Macha Makeïeff est née à Marseille d’une famille protestante aux ascendances russe et italienne. Elle est élève au Conservatoire d’Art Dramatique de Marseille, où elle rencontre le pianiste Pierre Barbizet. Elle étudie la littérature et l’histoire de l’art à la Sorbonne et à l’Institut d’Art de Paris. Parallèlement, elle est lectrice chez Flammarion et participe à la revue Cinématographe. Sa rencontre avec Antoine Vitez est déterminante, puisqu’il lui confie sa première mise en scène au théâtre des Quartiers d’Ivry.

Macha Makeïeff est auteur et metteur en scène, avec Jérôme Deschamps, de plus de vingt spectacles créés dans le cadre de leur compagnie (« Deschamps et Makeïeff») qu’ils fondent et dirigent ensemble. La plupart de leurs spectacles sont joués en France et à l’étranger lors de longues tournées. 

Macha Makeïeff est directrice artistique du Théâtre de Nîmes de 2003 à 2008. Elle crée l’identité visuelle du Théâtre et en réalise tous les programmes et affiches.

À l’opéra, elle a mis en scène avec Jérôme Deschamps Les Brigands d’Offenbach (Opéra d’Amsterdam et Opéra Bastille à Paris, direction musicale Louis Langrée) et L’Enlèvement au sérail de Mozart (Aix en Provence, direction musicale Marc Minkowski ; Opéra de Lausanne, direction musicale Christophe Rousset). En 2004, elle met en scène Moscou-Tchériomouchki à l’Opéra de Lyon avec Alexander Lazarev, dont elle crée décors et costumes. Depuis, elle a signé plusieurs spectacles remarqués comme Mozart Short Cuts (Grand Théâtre du Luxembourg et Cité de la Musique, direction musicale Laurence Equilbey), La Veuve Joyeuse (Opéra de Lyon, direction musicale Gérard Korsten), L’Étoile de Chabrier et Zampa de Hérold (Opéra Comique, direction musicale William Christie), La Calisto de Cavalli au Théâtre des Champs-Elysées (direction musicale : Christophe Rousset), Le Bœuf sur le toit de Darius Milhaud et Les Mamelles de Tirésias de Francis Poulenc à l’Opéra de Lyon et à l’Opéra Comique (direction musicale : Ludovic Morlot), productions pour lesquelles elle assure la mise en scène, les décors et les costumes.

Macha Makeïeff a fondé avec Jérôme Deschamps et Sophie Tatischeff en 2000 «Les Films de mon Oncle», qui se consacre au rayonnement international de l’œuvre du cinéaste Jacques Tati et à la restauration de son œuvre. Elle assure la direction artistique des DVD et des publications et réalise la ligne éditoriale.

Macha Makeïeff est également plasticienne et a installé son atelier au « 7bis », un lieu singulier de création à Paris : on lui doit la création de costumes, décors, accessoires, identité visuelle et sentimentale pour de nombreux spectacles et événements.

En 2010, elle fonde sa propre compagnie de théâtre : Mademoiselle.

Macha Makeïeff succède à Jean Louis Benoît à la direction du théâtre de la Criée – Centre Dramatique National – le 1er juillet 2011. Elle y créé Les Apaches et Ali Baba en 2013 ; Les Âmes offensées : Les derniers chasseurs Inuits et Les Soussous de Guinée en 2014 puis Les Guerriers Massai en 2017 avec les carnets de l’ethnologue Philippe Geslin. Ainsi que Lumières d’Odessa (2014), Trissotin ou les Femmes Savantes (2015), La Fuite ! de Mikhail Boulgakov en 2017. Lewis versus Alice est créé au Festival d’Avignon le 14 juillet 2019. Enfin, Tartuffe Théorème créé en novembre 2021.

Macha Makeïeff a quitté la direction de La Criée en juillet 2022, date de la fin de son mandat. Elle poursuit ses activités de metteure en scène, scénographe, créatrice de costumes par le biais de Mademoiselle, sa compagnie de théâtre et d’arts visuels quelle envisage comme un label artistique fédérateur de talents.